Пенициллин.
на главную
рекомендации для пациентов, общие вопросы кардиологии, общемедицинская тематика
международные новости медицины
поиск по каталогу медицинских сайтов, поиск по сайтам
статьи, обзоры, материалы для специалистов
клинические случаи из врачебной практики
форум: консультации кардиолога
новости кардиологии
e-mail

История открытия
Термин «химиотерапия» применяется для обозначения воздействия лекарственных препаратов на инфекции, вызванные микроорганизмами. Последние (вирусы, бактерии, простейшие, грибы, черви) под действием препаратов разрушаются и выводятся из организма, не причиняя ему вреда. Это касается всех лекарственных, а том числе синтетических, препаратов, поэтому термин позволяет не проводить различий между ними, что удобно для клиницистов и служит традицией. Используют этот термин и при лечении больных раком.
Химиотерапию применяли эмпирически с древних времен. Древние греки использовали мужской папоротник, а ацтеки марь (chenopodium) в качестве противогельминтных средств; древние индусы лечили больных проказой хаульмугровым маслом. Можно привести и другие примеры. В течение нескольких сотен лет плесень прикладывали к ранам. И все-таки, несмотря на введение в медицину ртути для лечения больных сифилисом (XVI в.) и использование хинного дерева при малярии (XVII в.), история современной рациональной химиотерапии начинается только с конца XIX в.

Не удивительно, что различия в прокрашивании разных тканей и бактерий стали основой химиотерапевтических исследований. Вследствие того что были получены свидетельства разного воздействия химических веществ на паразита и хозяина, появилась надежда на возможность использования их избирательной токсичности. Для окраски применялись анилиновые красители. Когда было показано, что они также могут убивать бактерии, Поль Эрлих (1854—1915), немецкий ученый, сыгравший основную роль в развитии гематологии и иммунологии, ставший пионером химиотерапии и открывший первый препарат, вылечивающий больных сифилисом, к тому времени уже интересовавшийся различными способами окрашивания лейкоцитов, попытался воздействовать на инфицированных экспериментальных животных. В 1891 г. он вылечил морских свинок, зараженных малярийным плазмодием, метиленовым голубым, но последний оказался менее эффективен, чем хинин. В 1904 г. ему удалось взять под контроль трипаносомную инфекцию у мышей с помощью другого красителя (трипанового красного), но у других видов животных он оказался неэффективным.

Эрлих, таким образом, развил идею химиотерапии и предложил этот термин. В 1906 г. он писал: «Для того чтобы успешно проводить химиотерапию, мы должны искать вещества, имеющие сродство к клеткам паразитов, губительное воздействие которых на последние сильнее вреда, наносимого этими веществами самому организму, в связи с чем разрушение паразитов становится воз­можным без серьезного повреждающего воздействия на организм. Это значит, что мы должны «ударять» по паразитам, и только по паразитам, если это возможно. Для осуществления этого мы должны учиться попадать в цель с помощью химических веществ». Эту мысль современный микробиолог выразил бы таким образом: «Формальдегид, возможно, зафиксирует бактерии в организме больного, но зафиксирует также и самого больного» [Jawetz E.,1963].

К 1906 г. стало ясно, что химиотерапия практически возможна, что это не фантазия, как ее назвали выдающиеся современники Эрлиха. Было доказано, что неорганические соли мышьяка «очищают» от трипаносом кровь инфицированных лошадей, и тогда органические производные мышьяка стали успешно использоваться для лечения человека. Это вдохновило Эрлиха на дальнейший синтез и испытания подобных соединений. Его усилия закончились введением в практику лечения больных сифилисом арсфенамина (сальварсана), за которым вскоре последовал неоарсфенамин (неосальварсан), широко применяемый до 1945 г., когда его вытеснил пенициллин.

После появления неосальварсана наступило временное затишье. Затем на основе красителей были получены противома­лярийные препараты памахин и мепакрин (акрихин), а в 1935 г.—первый сульфаниламидный препарат, связанный с красителем (пронтозил, красный стрептоцид). Он был введен в медицинскую практику в результате систематических исследований Domagk (1894—1964), впервые отметившего его противострептококковое действие у мышей. Будучи бактериологом и патологом, он сделал свое открытие, работая на IG Farbenindustrie в Германии. Получивший в 1939 г. Нобелевскую премию по физиологии и медицине, он ждал медаль до 1947 г. из-за нацистской политики в Германии.

Результаты лечения сульфаниламидами при родовом сепсисе, пневмонии и менингите были потрясающими и вызвали переориентацию медицинской мысли. До того времени химиотерапия фактически ограничивалась лечением больных протозойными и метазоиными инфекциями; спирохеты рассматривались как особый класс, воздействовать же на пиогенные бактерии в организме человека казалось невозможным.

В 1928 г., т. е. за 7 лет до открытия сульфаниламидов, Александр Флеминг (1881—1955), уже давно интересовавшийся раневыми инфекциями, открыл противобактериальную составляющую слез (лизоцим). Может быть, кто-нибудь усмехнется, узнав, что Флеминг «был, несомненно, одним из самых плохих лекторов, которых я когда-нибудь слышал» (Наг R.—В кн.: Рождение пенициллина и разоружение микробов. — London: Alien and Unwin, 1970, в высшей степени рекомендуемой для чтения). Материал для исследований слез он получал путем закапывания в глаза лимонного сока самому себе, коллегам и студентам (последним за небольшую плату). Открытие им пенициллина было сделано в госпитале Св. Марии в Лондоне: изучая изменения колоний стафилококков, вернувшись из отпуска, он отметил, что одна из его чашек с их культурой загрязнена грибом, разрушившим окружающие колонии бактерий. Случайное повторное открытие давно известной способности пенициллинового гриба подавлять рост бактериальных культур получило теперь развитие. Флеминг изучил свойства «фильтров плесневого бульона», который для краткости назвал пенициллином. Он считал его антисептиком, более мощным, чем фенол, который, однако, не опасен для тканей. Название «пенициллин» с тех пор применяется для определения чистого антибиотического вещества.

Были сделаны попытки выделить пенициллин из неочищенных смесей. Однако незнание свойств препарата, а также трудность получения исходного материала в достаточных для эксперимента количествах привели к тому, что решение этой задачи, как имеющей значение лишь для удовлетворения любопытства исследователей, было отложено в сторону, хотя Флеминг использовал пенициллин в лабораторных целях для дифференцирования (бактериальных культур в течение всех 30-х годов.

В 1939 г. главным образом в качестве академического иссле­дования Florey (1898—1969), профессор патологии в Оксфорде, и Chain (1906—1979), биохимик (в 1945 г. Флеминг разделил с ними Нобелевскую премию по физиологии), исследовали антибиотики, т. е. вещества, продуцируемые микроорганизмами и подавляющими рост и деятельность других микроорганизмов (строго говоря, это определение касается веществ-антагонистов, активных в разбавленных растворах; это уточнение необходимо, чтобы исключить различные продукты метаболизма, такие, например, как спирт или перекись водорода). Они приготовили пенициллин, открыли, что в дополнение к его химиотерапевтическим воздействиям при местном применении при системном введении он влияет на экспериментальные инфекции у мышей, и подтвердили отсутствие у него токсичности.

Для нации важность этого открытия во время войны была очевидна. Однако то время (июль 1940 г.) было неблагоприятным, поскольку Лондон бомбили и существовала угроза вторжения немцев в Великобританию. Производить пенициллин пришлось в лаборатории патологии Оксфордского университета.

Настроение того времени можно понять по тому, что было принято решение уничтожить аппаратуру для получения пенициллина и важнейшие документы, если захватчики достигнут Оксфорда, но продуктивный штамм плесени Penicillium должен был быть сохранен. С этой целью несколько основных работников нанесли споры плесени на свою одежду, где они могли сохраниться в течение нескольких лет, и любой из членов группы, которому удалось бы спастись в этой одежде, мог их использовать и вновь начать работу (Macfarlane G., 1979].

Флетчера, в то время получившего должность научного сотрудника по медицине в Оксфорде, попросили помочь с первыми клиническими испытаниями пенициллина в 1941 г. В 1984 г. он писал: «Характерным для Florey было то, что прежде всего он попросил меня прийти в лабораторию Dunn, в которой наполнялась работа, связанная с пенициллином, для встречи с остальными членами группы. Эрнст Чейн — маленький, смуглый, возбудимый, полный энтузиазма, показал мне аппаратуру для лиофильной сушки пенициллиновых экстрактов и получения порошка. Норман Хартли спокойно показал мне штабеля склянок, в которых он получал такое количество пенициллина, которое было достаточно для того, чтобы начать клинические испытания, а также свою хитроумную коэкстракционную колонку для выделения из культуральной среды пенициллина в виде водного раствора.

Florey объяснил мне, что. хотя пенициллин абсолютно безвреден для лейкоцитов, культур тканей и организма разнообразных лабораторных животных, он не хотел бы рисковать, делая первую инъекцию здоровому человеку, поскольку не исключена вероятность уникальной побочной реакции. Он попросил найти больного с неизлечимым заболеванием, который согласился бы помочь нам. В те дни не было комитетов по этике, с которыми надо было бы согласовывать эти действия, поэтому я в одной из больничных палат нашел симпатичную 50-летнюю женщину с диссеминированным раком молочной железы, которой оставалось жить недолго. Я объяснил ей, что думаю испытать новое лекарственное средство, которое может стать полезным для многих людей, и спросил, не согласится ли она на то, чтобы его действие было испытано на ней. Она охотно дала свое согласие.

Florey и Witts пришли вместе со мной 17 января, чтобы быть свидетелями первой инъекции 100 мг (около 5000 пенициллина, что, как ожидалось, должно было обеспечить бактерицидную концентрацию в крови. Я медленно ввел препарат в локтевую вену, и больная тут же сказала, что чувствует странный затхлый вкус во рту, но никаких других неприятных ощущений в тот момент не испытывала. Однако через несколько часов у нее развился озноб и повысилась температура тела, не сопровождающиеся другими болезненными эффектами.

Для того, чтобы стало возможным проведение клинических испытаний, препарат был освобожден от пирогенных веществ путем дополнительной очистки. Контрольные исследования на кроликах показали, что пирогенные вещества отсутствуют в препарате.

Наступило время поиска подходящего больного для того, чтобы испытать лечебные возможности пенициллина. В каждой больнице того времени были «септические» палаты, заполненные больными с хроническими нагноительными процессами, абсцессами, свищами, воспаленными суставами и иногда больные менингитом. Больные со стафилококковыми инфекциями были бы идеальной моделью, так как сульфаниламиды инактивируются гноем и неэффективны при таких состояниях. В «септической» палате больницы Радклифа находился 43-летний полицейский, у которого вначале в течение 4 мес была язва на губе, из-за которой развилась комбинированная стафилококковая и стрептококковая септицемия. У него появились множественные абсцессы на лице в области глазниц, из-за чего бы удален правый глаз, развились остеомиелит правой плечевой кости со свищом, из которого выделялся гной, и абсцессы в легких. Он испытывал сильные боли и был безнадежно болен. Все было за то, что пенициллин может принести ему облегчение, поэтому терять ему было нечего.

Лечение было начато 12 февраля 1941 г. Пенициллин ввели внутривенно первоначально в количестве 200 мг (10000 БД), а затем по 300 мг каждые 3 ч. Всю мочу больного собирали, и я каждое утро отвозил ее на своем велосипеде в лабораторию Dunn, чтобы из нее можно было экстрагировать пенициллин и вновь его использовать. Там меня всегда с нетерпением встречали Florey и Chain вместе с другими членами группы. В первый же день я смог сказать, что впервые за время своей болезни наш больной почувствовал себя несколько лучше. Через 4 дня наступило поразительное улучшение состояния, а через 5 дней у него нормализовалась температура тела, появился аппетит, абсцессы на лице, голове и в области правой глазницы начали рассасываться. Однако, увы, запас пенициллина был исчерпан, и больной, состояние которого стало постепенно ухудшаться, умер через месяц. Общая доза пенициллина, которую он получил в течение 5 дней, составила только 220 000 ЕД, что намного меньше той, которая, как известно в настоящее время, способна купировать столь распространенную инфекцию. Однако не было сомнений во временном клиническом улучшении состояния боль­ного и, что более важно, не было отмечено никаких токсических эффектов при постоянном введении пенициллина в течение 5 дней. Это свойство, отсутствие побочных эффектов, за исключением аллергии, осталось одной из самых замечательных особенностей пенициллина.
© Copyright 2003 | All rights reserved. | webmaster |


Hosted by uCoz